WHIM Syndrome-linked CXCR4 mutations drive osteoporosis
In: ISSN: 2041-1723, 2023
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International audience ; WHIM Syndrome is a rare immunodeficiency caused by gain-of-function CXCR4 mutations. Here we report a decrease in bone mineral density in 25% of WHIM patients and bone defects leading to osteoporosis in a WHIM mouse model. Imbalanced bone tissue is observed in mutant mice combining reduced osteoprogenitor cells and increased osteoclast numbers. Mechanistically, impaired CXCR4 desensitization disrupts cell cycle progression and osteogenic commitment of skeletal stromal/stem cells, while increasing their pro-osteoclastogenic capacities. Impaired osteogenic differentiation is evidenced in primary bone marrow stromal cells from WHIM patients. In mice, chronic treatment with the CXCR4 antagonist AMD3100 normalizes in vitro osteogenic fate of mutant skeletal stromal/stem cells and reverses in vivo the loss of skeletal cells, demonstrating that proper CXCR4 desensitization is required for the osteogenic specification of skeletal stromal/stem cells. Our study provides mechanistic insights into how CXCR4 signaling regulates the osteogenic fate of skeletal cells and the balance between bone formation and resorption.
| Titel: |
WHIM Syndrome-linked CXCR4 mutations drive osteoporosis
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| Autor/in / Beteiligte Person: | Anginot, Adrienne ; Nguyen, Julie ; Abou Nader, Zeina ; Rondeau, Vincent ; Bonaud, Amélie ; Kalogeraki, Maria ; Boutin, Antoine ; Lemos, Julia ; Bisio, Valeria ; Koenen, Joyce ; Hanna Doumit Sakr, Lea ; Picart, Amandine ; Coudert, Amélie ; Provot, Sylvain ; Dulphy, Nicolas ; Aurrand-Lions, Michel ; Mancini, Stéphane ; Lazennec, Gwendal ; Mcdermott, David ; Guidez, Fabien ; Blin-Wakkach, Claudine ; Murphy, Philip ; Cohen-Solal, Martine ; Espéli, Marion ; Rouleau, Matthieu ; Balabanian, Karl ; Institut de Recherche Saint-Louis - Hématologie Immunologie Oncologie (Département de recherche de l’UFR de médecine ; ex- Institut Universitaire Hématologie-IUH) (IRSL) ; Université Paris Cité (UPCité) ; Microenvironnement des niches tumorales (CNRS GDR 3697 Micronit ) ; Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS) ; Ecotaxie, microenvironnement et développement lymphocytaire (EMily (UMR_S_1160 / U1160)) ; Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Université Paris Cité (UPCité) ; Contrôle de la Réponse Immune B et des Lymphoproliférations (CRIBL) ; Université de Limoges (UNILIM)-Génomique, Environnement, Immunité, Santé, Thérapeutique (GEIST FR CNRS 3503)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS) ; Laboratoire de PhysioMédecine Moléculaire (LP2M) ; Université Nice Sophia Antipolis (1965 - 2019) (UNS)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Université Côte d'Azur (UCA) ; Université Côte d'Azur (UCA) ; Hopital Saint-Louis AP-HP (AP-HP) ; Assistance publique - Hôpitaux de Paris (AP-HP) (AP-HP) ; Inflammation, microbiome, immunosurveillance (MI2) ; Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Université Paris-Saclay ; University of Amsterdam Amsterdam = Universiteit van Amsterdam (UvA) ; Biologie de l'Os et du Cartilage : Régulations et Ciblages Thérapeutiques (BIOSCAR (UMR_S_1132 / U1132)) ; Centre de Recherche en Cancérologie de Marseille (CRCM) ; Aix Marseille Université (AMU)-Institut Paoli-Calmettes (IPC) ; Fédération nationale des Centres de lutte contre le Cancer (FNCLCC)-Fédération nationale des Centres de lutte contre le Cancer (FNCLCC)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS) ; Centre d'Immunologie de Marseille - Luminy (CIML) ; Aix Marseille Université (AMU)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS) ; Sys2Diag-Modélisation et Ingénierie des Systèmes Complexes Biologiques pour le Diagnostic (Sys2Diag) ; Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Alcediag ; Hématopoïèse normale et pathologique : émergence, environnement et recherche translationnelle Paris ((UMR_S1131 / U1131)) ; Génétique et pathologies moléculaires (GPM) |
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| Zeitschrift: | ISSN: 2041-1723, 2023 |
| Veröffentlichung: | HAL CCSD ; Nature Publishing Group, 2023 |
| Medientyp: | academicJournal |
| DOI: | 10.1038/s41467-023-37791-4 |
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